Studija validacije uklanjanja virusa: strategija dosljednosti za NMPA/FDA/EMA trostruku deklaraciju

NMPA regulatorni sustav

Nakon više od 20 godina razvoja, NMPA-in regulatorni sustav za sigurnost virusa formirao je relativno potpun regulatorni okvir. Temeljni dokumenti uključuju: 2002. "Tehničke metode i smjernice za provjeru valjanosti za uklanjanje/inaktivaciju virusa iz krvnih produkata" (Sinopharm [2002] br. . 160) kao najraniji dokument s posebnim smjernicama; "Opća načela za tehničku procjenu virusne sigurnosti proizvoda za ekstrakciju bioloških tkiva i proizvoda za ekspresiju eukariotskih stanica" iz 2005. kao osnovni okvir za tehničku ocjenu; 2024. „Tehničke smjernice za validaciju platformi procesa uklanjanja virusa za klinička ispitivanja terapijskih rekombinantnih proteinskih proizvoda (provedba ispitivanja)” kao inovativni dokument, koji po prvi put uvodi koncept validacije platforme; i Opće odredbe 0238 "Kontrola sigurnosti bioloških proizvoda virusa" u izdanju Kineske farmakopeje iz 2025. Vrijedno je napomenuti da je NMPA jasno izjavio da će se postupno uskladiti s ICH Q5A (R2), a smjernice za verifikaciju platforme za 2024. odraz su tog trenda.

FDA regulatorni sustav

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, koji daje tehničke smjernice-opće razine o dizajnu, evaluaciji i karakterizaciji postupaka uklanjanja virusa; i dvogodišnji simpozij FDA o uklanjanju virusa (posljednji put 2023.), koji industriji pruža platformu za interakciju lice-u-lice s regulatorima. Značajna značajka FDA-inog pristupa validaciji uklanjanja virusa je da njegova dokumentacija Točke za razmatranje i rezultati PDA radionica imaju dubok utjecaj na industrijsku praksu.

EMA regulatorni sustav

EMA-in regulatorni okvir za virusnu sigurnost uključuje CPMP/BWP/268/95 Smjernice za dizajn virusnih validacijskih studija (1996.), koje su usklađene i ažurirane s ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Smjernice za procjenu virusne sigurnosti biotehnoloških lijekova za klinička ispitivanja, koje pojašnjavaju zahtjeve podataka o virusnoj sigurnosti za različite faze kliničkog ispitivanja; i Europske farmakopeje (Ph. Eur.) (poglavlje 5.1.7 "Virusna sigurnost"). Značajna značajka EMA-e su njezini detaljni zahtjevi za statističku obradu virusnih validacijskih studija, a statistička procjena virusnog titra i izračun redukcijskih faktora posebno se raspravlja u dodatku CPMP/BWP/268/95.

Označavanje dosljednosti zahtjeva za odabir virusa

Tablica 1. Usporedba zahtjeva za odabirom virusa označena s tri mjesta

Kao što se može vidjeti iz tablice 1, tri su lokacije vrlo dosljedne u temeljnim načelima koja ukazuju na odabir virusa i sve zahtijevaju procjenu-temeljenu na riziku kako bi se obuhvatili virusi s različitim fizičkim i kemijskim karakteristikama kao što su lipidne/ne-lipidne ovojnice, DNA/RNA i veliki/mali. Ovaj visoki stupanj dosljednosti pruža solidnu osnovu za dizajniranje unificiranog indikativnog virusnog programa koji ispunjava zahtjeve tri mjesta.

Sužavanje dosljednosti zahtjeva za validaciju modela

Sva tri mjesta zahtijevaju da smanjeni model može predstavljati učinak uklanjanja virusa proizvodnog procesa i biti dosljedan u ključnim parametrima procesa. Ovo je razrađeno u ICH Q5A (R2) odjeljak 6.2.2. Postoje sljedeće suptilne razlike u specifičnim zahtjevima triju regulatornih tijela: FDA i EMA stavljaju veći naglasak na znanstvenu demonstraciju linearnog/nelinearnog pojačanja smanjenog modela; NMPA iznosi eksplicitnije zahtjeve za evaluaciju predstavljanja proizvoda za verifikaciju smanjenog modela u smjernicama za verifikaciju platforme; a EMA CPMP/BWP/268/95 daje specifične metode statističke procjene u dodatku.

Dosljednost mehanike inaktivacije sa zahtjevima najgorih uvjeta

Sva tri mjesta zahtijevaju da istraživanje verifikacije inaktivacije treba uključiti istraživanje mehanike inaktivacije. NMPA "Tehničke metode i smjernice za provjeru valjanosti za uklanjanje/inaktivaciju virusa iz krvnih proizvoda" jasno zahtijeva da se "prouči dinamika virusne inaktivacije, uključujući stopu virusne inaktivacije i krivulju inaktivacije". FDA je također istaknula važnost kinetičkih krivulja inaktivacije u procjeni učinkovitosti procesa inaktivacije na simpoziju Viral Clearance 2023. Sva tri mjesta zahtijevaju provjeru pod najgorim-uvjetima, ali NMPA navodi parametre najgoreg{5}}slučaja detaljnije u smjernicama za provjeru platforme.

Konzistentnost metoda statističkog izračuna LRV

Tablica 2. Usporedba LRV statističkih metoda izračuna na tri mjesta

Tri su mjesta potpuno dosljedna u metodi izračuna LRV i sva koriste formulu log10 (N0/N). Glavna razlika je u tome što EMA ima strože zahtjeve za procjenu intervala pouzdanosti (Dodaci I. i II. daju detaljne statističke metode), dok NMPA, iako preporučuje korištenje intervala pouzdanosti, ne nalaže ih.

Unificirani dizajn rješenja temeljen na ICH Q5A (R2)

S obzirom na to da su ICH Q5A (R2) usvojila regulatorna tijela tri mjesta, dizajniranje jedinstvene sheme verifikacije temeljene na temeljnim zahtjevima Q5A (R2) najučinkovitiji je način za postizanje koordinacije triju mjesta. Evo nekoliko prijedloga:

Prvo se koristi uniformna kombinacija indikativnih virusa. Preporuča se sadržavati najmanje sljedeće viruse: MVM ili PPV (mali virus bez lipidne ovojnice), PRV ili HSV (veliki virus s lipidnom ovojnicom), X-MuLV (retrovirusni model), BVDV ili VSV (srednji virus s lipidnom ovojnicom) i Reo-3 (srednji virus bez lipidne ovojnice). Ova kombinacija može u potpunosti pokriti ICH Q5A (R2) i direktivne zahtjeve za viruse triju regulatornih tijela.

Drugo, koristite unificirani minijaturizirani dizajn modela. Osigurajte da smanjeni model predstavlja komercijalni proizvodni proces na ključnim parametrima procesa i da je u potpunosti validiran prema zahtjevima Q5A (R2). Preporuča se uključiti usporedbu atributa kvalitete proizvoda, ključnih parametara procesa i varijabilnosti procesa u validaciju minijaturiziranog modela.

Treće, usvojite jedinstvenu metodu statističke analize. Preporuča se izračunavanje intervala pouzdanosti od 95% za LRV u svim validacijskim studijama kako bi se ispunili obvezni zahtjevi EMA-e i preporuke NMPA/FDA. U isto vrijeme, sveobuhvatne metode evaluacije koriste se u evaluaciji učinkovitosti, umjesto oslanjanja na jedan prag.

Strategija dizajna modularnog dokumenta

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA dopunski modul - Uključuje dopunske materijale za statističku analizu kako se zahtijeva u CPMP/BWP/268/95 dodatku, upute za deklaraciju korak{4}}po-korak tijekom faze kliničkog ispitivanja.

Prikladnost triju mjesta potvrđuje platforma

"Smjernice za validaciju platformi procesa uklanjanja virusa za klinička ispitivanja terapijskih rekombinantnih proteinskih proizvoda (ispitivanje)" koje je izdala NMPA 2024. važna su prekretnica u koordinaciji ova tri mjesta. Smjernice jasno navode da je validacija platforme primjenjiva na aplikacije kliničkih ispitivanja za terapeutske rekombinantne proteinske proizvode proizvedene korištenjem stanica sisavaca, a opseg primjene uključuje tri procesa: S/D inaktivaciju, nisku pH inaktivaciju te presretanje i filtraciju virusa. Iako se smjernica trenutno odnosi samo na jurisdikcije NMPA, njeni tehnički zahtjevi su u velikoj mjeri usklađeni s ICH Q5A (R2), tako da se usklađeni tehnički standardi mogu uzeti u obzir prilikom dizajniranja shema verifikacije platforme.

Za proizvode genske terapije, iako još nije uključen u opseg primjene verifikacije platforme, koncept verifikacije platforme "temeljen na dovoljnom internom prethodnom znanju, procjeni učinkovitosti uklanjanja virusa drugih sličnih proizvoda" također ima referentnu vrijednost. S potpunim usvajanjem ICH Q5A (R2) od strane NMPA, očekuje se daljnje proširenje opsega validacije platforme.

Diferencirane strategije suočavanja

Dok se teži dosljednosti, sljedeći zahtjevi diferencijacije zahtijevaju posebnu pozornost:

Zahtjevi za interval pouzdanosti: EMA nalaže interval pouzdanosti od 95% za LRV, koji se prema zadanim postavkama preporučuje uključiti u Unificirani protokol kako bi se izbjegla potreba za komplementarnim studijama. Iako je NMPA prag veći od ili jednak 4 log uglavnom za krvne proizvode, trebao bi biti dizajniran da osigura da učinak čišćenja ključnih koraka procesa nije niži od ove razine.

Studija mehanike inaktivacije: NMPA izričito zahtijeva studiju mehanike inaktivacije virusa, uključujući stopu inaktivacije i krivulju inaktivacije. Preporuča se da se modeli uzorkovanja s više{1}}točaka uključe u validaciju svih koraka inaktivacije kako bi se ispunili specifični zahtjevi NMPA. NMPA zahtjeve za treću generaciju slijepog prijenosa također treba uzeti u obzir u protokolu testiranja.

Komunikacija naprijed

S obzirom na složenost verifikacije uklanjanja virusa i malih razlika u tri lokalna propisa, snažno se preporučuje potpuna komunikacija s različitim regulatornim agencijama prije utvrđivanja plana verifikacije: komunikacija s NMPA može se provesti putem Pre-IND sastanka ili općih tehničkih konzultacijskih kanala CDE-a, a posebno se preporučuje komunikacija s CDE-om prije usvajanja verifikacije platforme. Komunikacija s FDA-om može se odvijati putem Pre-IND ili Pre-BLA sastanka. Komunikacija s EMA-om može se ostvariti putem postupka znanstvenog savjetovanja. U priopćenju se predlaže fokusiranje na racionalnost indikacije odabira virusa, reprezentativnost sužavanja dizajna modela, osnovu za postavljanje najgorih uvjeta i posebna razmatranja za specifične proizvode.